Synthèse multi-étapes
La synthèse multi-étapes consiste à transformer un produit de départ en une molécule cible en enchaînant plusieurs réactions chimiques. C'est l'art central de la chimie organique préparative. La rétrosynthèse, formalisée par E. J. Corey (prix Nobel 1990), en est l'outil logique fondamental.
Analyse rétrosynthétique
La rétrosynthèse consiste à raisonner de la cible vers les précurseurs, en appliquant des déconnexions sur les liaisons stratégiques de la molécule cible. La notation utilise une double flèche rétrosynthétique (⇒) :
Cible ⇒ Synthon A + Synthon B
Un synthon est un fragment idéal (ion ou radical) issu d'une déconnexion. À chaque synthon correspond un équivalent synthétique réel (réactif commercial ou préparable).
Critères de choix des déconnexions : - Rompre les liaisons formées lors de réactions bien maîtrisées (C−C, C−O, C−N). - Simplifier au maximum le nombre d'étapes et l'utilisation de matières premières accessibles. - Identifier les centres stéréogènes et prévoir comment les contrôler.
Protection de groupes fonctionnels
Quand une molécule porte plusieurs groupes fonctionnels réactifs, il est souvent nécessaire de protéger temporairement certains groupes pour éviter des réactions non souhaitées. Les trois critères d'un bon groupe protecteur :
1. S'installe facilement et sélectivement. 2. Est stable dans les conditions des étapes suivantes. 3. Se retire facilement en conditions douces sans toucher le reste de la molécule.
| Groupe à protéger | Groupe protecteur courant | Déprotection |
|---|---|---|
| Alcool (−OH) | TMS éther (−OTMS), THP, benzyle | F⁻ (TBAF), HCl/MeOH, H₂/Pd |
| Amine (−NH₂) | Cbz (benzyloxycarbonyle), Boc (tert-butyloxycarbonyle) | H₂/Pd, CF₃COOH |
| Aldéhyde (−CHO) | Acétal (−CH(OR)₂) | HCl aqueux dilué |
| Acide carboxylique | Ester méthylique ou benzylique | LiOH, H₂/Pd |
Exemple industriel : synthèse de l'aspirine
L'aspirine (acide acétylsalicylique) est synthétisée industriellement en une étape à partir de l'acide salicylique (issu du phénol) par acétylation avec de l'anhydride acétique (ou du chlorure d'acétyle) :
Acide salicylique + (CH₃CO)₂O → Aspirine + CH₃COOH
La catalyse par l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique accélère la réaction. Le point critique de la synthèse est le contrôle de la pureté (résidu d'acide salicylique → irritation gastrique).
Exemple industriel : synthèse du paracétamol
Le paracétamol (acétaminophène) est synthétisé en trois étapes :
1. Nitration du phénol → p-nitrophénol (SEA orientée en para par le groupement −OH). 2. Réduction du groupement nitro en amine (H₂/Pd ou Zn/HCl) → p-aminophénol. 3. Acétylation de l'amine par l'anhydride acétique → paracétamol.
Stratégies clés
- Convergence : construire les deux moitiés de la molécule en parallèle puis les assembler (réduit le nombre d'étapes et améliore le rendement global).
- Économie atomique : privilégier les réactions qui incorporent le maximum d'atomes des réactifs dans le produit (additions > substitutions > éliminations).
- Stéréocontrôle : utiliser des auxiliaires chiraux, des catalyseurs asymétriques ou des réactions diastéréosélectives pour contrôler les centres stéréogènes.
La maîtrise de la synthèse multi-étapes est la compétence ultime du chimiste organicien, permettant d'accéder à des molécules de haute valeur ajoutée (principes actifs, matériaux).